等一个泛癌种早筛

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文｜魏江翰

编辑｜刘聪

来源｜亿欧健谈

ID：EO-Healthcare

未来，中国癌症早筛的征途是星辰大海，而基于高通量基因测序（NGS）的泛癌种早筛将至少点亮半壁星河。

液体活检类癌症早筛产品，根据单次检测癌种数量的不同，可分为单癌种和泛癌种两类。单癌种是企业的安身之本，泛癌种则是通向未来的必经之路。

目前，国内最快的一批单癌种早筛产品已经初涉商业化，或多或少遇到了瓶颈。商业化的本质是流量变现，某种程度上，潜在客户体量决定了产品的想象空间，付费意愿的强弱则决定产品的实际表现。在这两点上，泛癌种早筛有着无可匹敌的逻辑。

逻辑留待市场检验，技术可行则是前提。以同时检测癌种的数量、检测靶标的多寡，以及多组学技术的应用与否为界，癌症早筛被分为了上下半场。但早期敏感性不足、打通监管难度极大，泛癌种早筛迟迟摘不掉“有待验证”的标签。期待的同时人们不禁追问，为什么要做泛癌种？距离下半场正式开启到底还要多久？

01

中国企业更需要泛癌种早筛

过去几年，国内癌症早筛的热度几乎全部由单癌种早筛及其相关概念撑起。

2018年康立明生物的长安心被许可用于辅助诊断、鹍远生物常乐思LDT落地；2020年诺辉健康的常卫清取得行业“第一证”、和瑞基因发布莱思宁；再到2021年艾德生物的畅轻松问世，这些单癌种早筛的商业化产品几乎只集中在结直肠癌和肝癌这类高发的大癌种领域。

放眼全球的单癌种早筛企业，美国Exact Sciences是不可逾越的高山，10年40倍股价的奇迹只能仰望。在美国发达的商保体系下，保险公司出于控费需求将Exact Sciences的结直肠癌早筛产品Cologuard纳入保单，以缩减第二年赔付比例来“威胁”受保人定时进行早筛，实现产品快速放量。

去年，Cologuard已经成为年销量10亿美金的重磅产品，虽然神话难以复制，但成功的商业模式已经可以为后来者提供经验，而且面泛癌种早筛的准入门槛极高，资金需求巨大，因此多数西方癌症早筛企业并没有足够动力去挑战更高技术壁垒的泛癌种早筛。

囿于中美支付环境差异，国内单癌种早筛产品的商业化路径其实能抄的作业不多，因为无论结直肠癌还是肝癌，国内液体活检的早筛产品售价都远高于肠镜和病理诊断等金标准，一不留神就容易陷入空有技术优势却无法转换为销售额的尴尬境地。

高发大癌种的早筛市场渗透率都上不去，更没人愿意做其他的单癌种早筛产品。既然如此，不如将眼光放长远，提前拥抱未来。

癌症早筛的未来属于泛癌种。早在2018年，国内企业思勤医疗早在就推出了全球首款泛癌种早筛产品思康宁，56%灵敏度的意义更多是概念验证，但采用多变量算法结合大数据和AI技术，实现对癌症判断和溯源让人眼前一亮。

理论上，泛癌种早筛的潜在市场远大于单癌种早筛——针对全体健康人群，无分种族地域或是男女老少。临床上也没有一种“金标准”能对应泛癌种早筛，只要终端价格能控制在千元级别，对比单癌种逐一筛查就有着巨大的成本优势和降低假阳性累积的风险。

2020年《自然-通讯》上发表的研究成果显示，基于ctDNA的液体活体检测理论上可以提前约4年发现癌症，但结合肿瘤的异质性和官方给出的各类癌症早筛的指南规范，最终产品一年一测是大概率事件，复购率足够高。

放眼中国市场，老龄化背景下，即便仅算45岁以上的“高风险”人群也超过5亿，目前基于NGS测序技术的泛癌种早筛价格至少会高于同技术的单癌种产品，以4000元终端价格计算，渗透率达到5%市场规模就能突破千亿，任何一个单癌种早筛产品都不能望其项背。

02

谁在布局泛癌种早筛

极大的想象空间还是吸引了少数冒险者以身犯险。

2017年，基因测序巨头Illumina孵化了大名鼎鼎的Grail，如今已经是泛癌种早筛的领军企业；单癌种的传奇Exact Sciences也在2020年斥资超20亿美元收购了极少数使用PCR技术的泛癌种早筛企业之一Thrive，躬身入局。

而在动力相对充足的国内方面，泛癌种早筛则由“原住民”和“外来客”共同组成了未来跑出千亿市值企业的候选阵容。

去年11月底，癌症早筛企业鹍远生物合作参与的“福声计划”在上海启动。这是一项泛癌种早筛前瞻性研究，入组人数预计超过6万，研究癌种包含肺癌、胃癌、食管癌、肝癌和直肠癌。基于这项研究，鹍远生物宣称自己的泛癌种早筛产品PanSeer最快将在2023年实现商业化。

对于从始至终就耕耘在癌症早筛的企业而言，从聚焦于单个应用场景的产品开始，逐渐发展和扩充本就是行业的普遍发展规律。但意外的是，驶向这片广阔蓝海的头部玩家却更多来自NGS伴随诊断企业。

华大基因在2019年就公布了自己的多组学泛癌种早筛技术，纳入5种常见癌症；和瑞基因不久前也放风将在今年公开自己的泛癌种早筛产品。除肝癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌四项高发大癌种外，华大基因还纳入了卵巢癌；和瑞基因则补充了食管癌和胃癌，组齐了国内6种死亡率前六的癌种。

伴随诊断与癌症早筛本是基因测序树上结出的不同果实，但迫于生存环境的压力，国内头部伴随诊断企业几乎都完成了向癌症早筛的并线。

伴随诊断服务供应商在自己的赛道上既不掌握上游核心技术，也不掌握下游渠道话语权，就业务本身而言，仅需检测患者身上是否有可使用靶向药的目标靶点，产品几乎零差异化。壁垒低的结果是竞争激烈，同质化的结果是内卷严重。最终尾部企业死去，活着的则一致瞄向了癌症早筛。

在这些伴随诊断起家的插班生眼中，单癌种早筛只是过渡。因为PCR技术就能达到临床标准，NGS在成本上并没有优势。有极高进入壁垒和先发优势泛癌种早筛行业反而是乐园。高通量基因测序平台、ctDNA数据/算法对于其他玩家需要时间沉淀,但对于头部NGS公司而言一直揣在兜里。

燃石医学曾在2020年启动了国内首个前瞻性、多中心泛癌种早筛临床研究项目“PREDICT”，入组 1.4 万人，投入资金约2亿元，并在去年公布了布了自己的ELSA Seq技术，筛查范围在“标配”基础上增加了卵巢癌。

前瞻性、多中心临床研究是一个标志性讯号，意味着产品踏上了打通监管的路。入组1.5万人，全球首个前瞻性、多中心泛癌种早筛研究项目（CCGA）正是龙头Grail在2016年做的事情。

IVD和LDT是目前早筛产品唯二的商业化途径：其中只有获得监管机构批准后才被允许以IVD形式独立销售，未获批的产品只能以LDT模式提供服务。

去年6月1日，新修订的医疗器械监督管理条例才首次赋予了LDT模式的合法身份。但“三类证”依然代表着更高的标准，前瞻性临床研究为申报注册证提供数据支持，是构建合规壁垒的砖。

据不完全统计，除了中途并线到早筛的肿瘤NGS企业外，国内的基准医疗、莱盟君泰、易毕恩基因、泰莱生物、吉因加科技、海普洛斯、桐树基因也有泛癌种早筛的在研或临床产品。

玩家已经到齐，多项重磅的前瞻性临床试验也已经上路，通往千亿市场的大门被撬开了一道门缝，人们透过缝隙能看到门外的风景，但距离亲身跨出门似乎还差了些什么。

03

摘不掉的“有待验证”标签

在不少业内人士眼中，泛癌种早筛距离理想的商业化场景始终差了一份足够好的数据。

尽管第一批前瞻性试验已经接近尾声，泛癌种却始终缺少足够好的数据帮助它撕下“有待验证”标签。

作为泛癌种早筛的扛旗者，Grail认为全基因组甲基化技术路径最适配泛癌种早筛，这种路径以ctDNA甲基化为癌症早筛检测标志物，不仅灵敏度最高，而且有着最好的组织溯源性。

Grail在过去5年进行了CCGA、STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER四项大规模的前瞻性临床研究，累计受试者达到15万人，花费超过4亿美元。如此大规模的投入，在世界范围内只此一家，因此Grail的数据也通常被视作顶线数据。

遗憾的是，Grail的数据并不算理想。

根据GRAIL公布的CCGA-3研究试验结果，其产品Galleri整体敏感性为51.5%，组织溯源性88.7%。如果根据临床分期逐阶段来看，I期患者检测敏感性为17%，II期是40%，如果定位是“早筛”产品，III期（77%）和IV期（90%）的数据说服力远不如更靠前的阶段。

没人否认泛癌种早筛的潜力，但Grail的试验结果并没能打动所有企业。插班优等生泛生子一直强调癌症全周期管线，其上游测序仪已经与多家机构合作泛癌种科研项目，但在中游一直只做单癌种早筛产品。

手握中国早筛第一证的诺辉健康也是观望者之一，新产品苷证清的推出证明他们拥抱了NGS，却没再迈一步去布局泛癌种。诺辉健康执行董事兼CEO朱叶青认为，从数据出发，Galleri的临床性能还不足以支撑早期无症状人群的早筛，而是更靠近有症状的病程阶段。

这一观点符合FDA对Galleri的定位：仅限于通过医生处方使用，作为单癌种筛查的补充。从这一角度看，目前泛癌种早筛的数据更多满足的是监管机构对其组织溯源性上临床优势的认可。

如果以理想化的泛癌种早筛标准来看，癌症早期敏感性不足还会带来一连串的次生问题。

从技术上说，敏感性不足的直接原因是癌症早期血液中标志物的含量过低。通常NGS测序精度为千分之一，但早期标志物的含量可能低至万分之一。单癌种的解决办法直观而有效，加大测序深度提高检测敏感性，但这会以牺牲一定特异性为代价。

这份代价在结直肠癌早筛中是值得的。早筛的核心是对无症状人群的“排阴”，漏筛不可容忍，误诊却可以被金标准肠镜“托底”。

但这种情况显然不适用于泛癌种。泛癌种会覆盖尚无金标准的癌种，不仅意味着假阳性结果难以被修正，还因为缺少对比方法学，为前瞻性临床研究设计带来巨大麻烦。即便只纳入有金标准的癌种，庞大的筛查基数也会产生大量假阳案例，造成不必要的医疗负担——即便消费者能接受，监管机构也不会同意。

监管一直是癌症早筛企业的主要困扰之一。对泛癌种企业来说，可能更属于地狱难度。技术复杂性是更难打通监管的原因之一，更麻烦的泛癌种打不起，也躲不起。

过去单癌种早筛产品在商业化方面一直是IVD产品模式与LDT服务模式并行，LDT以低成本在监管放松的背景下是大多创新性早筛产品的落地首选途径。

但对泛癌种而言，LDT实在乏善可陈。一方面泛癌种在医院找不到专门的“对口”科室，“无证产品”让医生推广多少背负心理负担。另一方面，LDT也给不了理想中泛癌种早筛的诗和远方。

泛癌种对IVD模式提供的合规性受益远超单癌种，打通监管代表着更广的目标人群和更宽的商业模式选择，LDT之于泛癌种只能是过渡，标准化才是服务大体量人群的前提，这几乎成为泛癌种早筛产品的唯一路径。

肿瘤具有高复杂程度，癌种越多代表麻烦越多。不仅血液标志物浓度有差异，不同癌种的异质性程度、惰性程度、甚至每位受检者的获益程度都不相同，泛癌种合规之难不言而喻。

04

多组学是趋势

Grail的经验表明，单一组学早筛的天花板也许很高，但也许还是容不下泛癌种早筛这个巨人。

泛癌种早筛的多组学时代到了 。

和瑞基因在今年放风泛癌种早筛产品的时候便着重强调了产品将使用多组学技术。简单来说，多组学就是从不同层次、更多维度收集信息，互相补足后用来辅助判断，整体提升癌症检测产品的性能。

这些层次和维度包括基因组、转录组、表观遗传组、蛋白质组等种种不同生命环节，以及大量分子水平的生物数据。已有多项临床研究表明，多组学标志物检测敏感性和特异性优于单一组学标志物。

和瑞基因研究院院长吴佳妍认为，这一结果也符合癌症的产生逻辑。癌症的产生是不同组学间协同联系的结果，可能早期癌症信号会被检测到出现在某一位点，但其实这一位点的上、下游和相关位点也可能同时存在异常信号。“更精准的做法是在不同组学中同时捕捉肿瘤异常信号，把不同层次的组学信息互相补足，这才有可能通过模型构建实现更高的灵敏度和特异性。”

目前来看，Grail并没有转向多组学的意思，他们找到了最大值，但也许没意识到在这基础上还能做加法。

从技术角度来说，多组学必须依靠NGS的高通量测序，为了在更短时间内一次检测获得更多DNA分子水平的信息。和瑞基因的HIFI体系全名是high performance infrastructure from multi-omics。其中High performance就是利用NGS测序手段高度还原分子水平的信号；而最后的multi-omics就代表多组学。

值得一提的是，infrastructure是采用了IT领域架构的概念，把液体活检技术和人工智能相结合；可以看出，在和瑞基因的技术构架中，多组学的出现会让AI技术也在成为更重要的角色——成为多组学之间得以相互衔接的粘合剂，对收集的多组学数据进行处理并做出预测。

不久前，燃石医学也与国家癌症中心联合国内多个顶级肿瘤中心再次启动了一场名为“PRESCIENT”的前瞻性泛癌种早筛临床研究。同样是大规模，预计纳入约1.2万例受试者，覆盖22个癌种；不同在于这是一次多组学的前瞻性研究。从2020年的“PREDICT”到2022年的“PRESCIENT”，燃石医学也已经认识到了多组学的潜力。

未来在多组学加持下，泛癌种早筛依旧会朝降低假阳率和成本两个方向展开。和瑞基因战略发展总监张悦说，“将成本控制在合理范围内，可以大规模商业化，才是真正优秀的产品，而非仅仅停留在发表论文层面。”

多组学的出现解决了泛癌种早筛产品降低假阳率在技术上的可行性，但随着组学、靶标，以及产品纳入癌种的增多，产品成本上升则无可避免。不久的将来，甄选癌种也将考量一家早筛企业的眼光和综合实力。

目前，有关多组学泛癌种早筛的定价信息可供参考的不多，一个流传甚广的说法是约为NGS单癌种早筛产品的三倍。和瑞透露的信息来看，其覆盖6种癌症项目的终端产品大概率仍能维持在“千元级别”。而对期待癌症早筛市场早日进入下半场的人们来说，这应该是一个不算坏的消息。

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