纪念人类基因组图谱20周年，评述Francis Collins的理想与现实-技术圈

2001年，国际人类基因组测序联盟和Celera Genomics公司分别于Nature和Science上发布了“人类基因组序列工作草图”，这是人类自然科学史上最伟大的创举之一，它推动了分子生物学的发展，让我们对整个人类基因组有了初步认识，开启了生物医学产业研究的新时代。

当时，美国国立卫生研究院院长、人类基因组计划领导者Francis Collins预测了未来四十年间基因组学将跨越的重要里程碑事件。美国国家基因组研究所现任主任Eric Green解释说，人类基因组计划的目标是大胆的，许多人认为无法实现，而最终这些目标在一个压缩的时间轴上实现了，这让人们意识到，大胆的目标能够促进创新和进步，实现看似遥不可及的目标。

Francis S. Collins, MD, PhD

2021年，GEN媒体就基因组学研究现状和Collins预测之间的差距，以及需要扫除哪些障碍才能实现这些预测与相关专家进行了交流，内容如下：

2010年代：全球卫生专业遗传学联盟（NCHPEG）促进基因组学知识的传播普及

据莎拉·劳伦斯学院人类遗传学研究主任Laura Hercher说，Collins曾提出NCHPEG可以提高医生和护士的遗传学专业素养，在倡导精准医疗方面扮演非常重要的角色，不幸的是，由于资金短缺，NCHPEG 已于2013 年停止运作；随后又出现了其它培训医学生和执业医生的举措，但这些措施离目标还遥远，例如，医生们对解读基因信息或将其置于疾病背景中无法适应，尽管基因检测已成为越来越多专业领域的常规检查，但其变异解释并未纳入标准的医学院课程。

最令人担忧的是，基因检测结果正在被曲解，例如在肿瘤学领域，乳腺癌易感性测试已经进行了数十年，最近的一项研究显示，具有意义不明的BRCA1或BRCA2变体（VUS）的大量患者正在接受双侧乳房切除术，这表明外科医生高估了与VUS相关的风险。

最后，Hercher谈道，美国当今只有不到5,000名遗传咨询师，如果依赖基因组学专业人士来解读检测结果或识别风险人群，那么实现基因组医学常规护理这一目标将困难重重。

2020年代：癌症治疗将以每种肿瘤类型的分子指纹为目标

Collins认为遗传学在癌症治疗中发挥着重要作用，为此我们咨询了TwinStrand Biosciences的联合创始人兼 CEO Jesse Salk博士，该公司最近推出了双重测序技术（Duplex Sequencing），大幅度提高了测序读数的精确度，并使低频变异检测成为可能（如从10万个正常细胞中检测出单个癌细胞的低频变异）。Salk指出，Collins的预测实际上比他当时可能意识到的更准确。在过去五年里，人们发现了多种不同类型的“指纹”，反映了导致肿瘤形成的多种过程，在预测癌症行为和治疗反应方面越来越重要。

作为一名临床肿瘤学家，Salk怀疑最初的预测设想是识别每个肿瘤中特定的基因突变，并指导治疗，抑制特定的生长途径，目前临床决策中经常使用许多此类分子标记物来选择靶向治疗，包括结直肠癌的RAS通路突变，肺癌的EGFR通路突变，以及乳腺癌和食管癌的HER2扩增；在乳腺癌中，通常使用表达模式对局部肿瘤进行风险分层，为辅助细胞毒性治疗提供决策性依据。现在，“指纹” 的概念延伸得更深了，在基因组中发现了许多帮助某些肿瘤发生超突变和快速进化的机制，当涉及到DNA破坏剂或免疫疗法的合成致命性时，这些机制可以被利用。例如，出现高肿瘤突变负担的指纹时，临床上将使用检查点抑制剂进行治疗；相比之下，类似BRCA的双链断裂修复缺陷指纹图谱则需要应用铂类药物或PARP抑制剂，并筛查种系遗传。

尽管突变信息被用于指导治疗方案和风险确定，但Collins的愿景尚未完全实现。Salk认为目前可能只有少数的遗传指纹被发现，在表观基因组、转录组、蛋白质组和糖基组中还有更多遗传指纹待发现，并且即使鉴定出更多的指纹特征，肿瘤学仍将受到现有治疗方法的限制，因此，继续对这两方面深入研究是至关重要的。

2020年代：在开处方之前评估药物敏感性

据圣犹达儿童研究医院药学部主任 Mary Relling 介绍，有一些项目（包括圣犹达医院的一个综合性项目）已在开处方前纳入了药物基因组学检测。显然Collins关于药物敏感性测试的预测已被部分证实，但这样的测试在美国和其它地方仍然相对罕见。Relling 指出，预先进行多基因组检测具有重要意义。首先，检测相对便宜，检测多个基因的费用并不比检测单一基因高多少；其次，大多数患者至少有一种高危药物遗传类型，且大多数病人一生中都会被开一种高危药物；最后，在开处方时，已知晓检测结果，从而避免订购和等待测试结果的“减速带”。

阻碍检测的障碍包括临床医生不知道如何分析检测结果并采取行动，临床药物遗传学实施联盟等组织试图提供免费的、基于证据的指南来解决这一需求，指导医生使用基因检测结果来开处方。此外，药物遗传学检测费用较高，患者并不总是能偿还该费用，通过地方医保报销政策，已部分解决了这一障碍。

2030年代：完整的基因组测序费用将低至1000美元/人

基因组测序技术的发展比大多数人（包括Collins）想象的要快。Collins预测，到2030年，将实现1000美元的全基因组测序，但在2014年，Illumina声称已达到了这一阈值。现在，我们预计到2030年，人类全基因组测序费用将低至10美元。

Element Biosciences联合创始人兼CEO Molly He博士对这种下降趋势的历史很熟悉，她曾在 Pacific Biosciences 和 Illumina 工作过。她表示，Illumina 的高度并行测序技术能够在同一运行中获得更多数量级的数据；此外，材料科学、酶学和化学方面的创新使得试剂的成本显著降低。2020年，在佛罗里达州马尔科岛举行的基因组生物学和技术进展（AGBT）会议上，MGI 推出了一种基于抗体化学的新型DNBseq仪器—Tx，只需要100美元即可实现基因组测序。最近发布在bioRxiv上的一份预印本中，MGI 描述了另一种具有竞争力的解决方案，即利用基于磁带的技术和机器人工厂实现15美元基因组检测，其中，机器人工厂是一个有趣的工程转折点，可通过提高产量来降低价格。

Molly He建议，使用完全不同的技术从根本上改变测序在组件层面的方式，从而降低成本，完成这项艰巨的任务是很有可能的，但这需要对平台的基本要素 (从表面化学到检测系统) 进行颠覆性的改变。

2030年代：人类衰老基因将被完全编目，延长人类寿命的临床试验将继续进行

麻省理工学院Paul F. Glenn衰老研究生物学中心的主任、抗衰老专家Leonard Guarente 博士认为Collins在2000年的预测是安全且有望实现的。Leonard Guarente 也是Elysium Health的联合创始人和首席科学家，该公司专注于“探索有潜力使所有人受益的引人注目的科学进步”，Elysium也出售补品，其中B族维生素复合物（包括omega-3 脂肪酸和抗氧化剂）可以减缓与衰老相关的灰质萎缩。此外，Guarente补充到，目前已经发现了一些对小鼠等多种模式生物的衰老和寿命有广泛影响的基因，在接下来的十年里，影响衰老的更多特定方面的基因清单将继续增加。

最后，Guarente提到，一些有用的生物标记物可以评估人类衰老的速度，最显著的是基于DNA甲基化的生物时钟。Guarente预测，在未来几年内，我们将目睹“基于影响这些衰老基因干预的人类数据”，例如，NAD+助推器激活sirtuins，再结合衰老时钟和生理测量来确定人类衰老是否可以减缓甚至逆转。

2040年代：基因疗法和基于基因的药物疗法将适用于大多数疾病

对于基因疗法，Collins做了两个预测。第一，到2010年，基因疗法将在少数情况下取得成功，这一预测比他预期的要晚一点实现，迄今为止，FDA已经批准了两种基因疗法：2017年，Luxturna 被批准用于治疗一种罕见的遗传性失明；2019年，Zolgensma被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症儿童。目前，有数百种疗法正在研发中，这预示着基因疗法将出现转机。基因治疗公司AskBio（该公司最近被拜耳以20亿美元收购）的CEO Sheila Mikhail博士提供了对Collins关于基因治疗的第二个预测的看法—即到2040年，基因疗法和基于基因的药物疗法将可用于大多数疾病。Mikhail补充道，基因治疗方面的发现和合作研究正在改变医疗保健的面貌，基于这些基础发现，特别是腺相关病毒（AAV）技术的推进，将重新定义遗传疾病的治疗方法，让我们更接近在有生之年消除它们的终极目标。

根据Collins的时间表，这还需要20年吗？Mikhail回答道，这个行业在过去20年里取得了非常大的进步，不久前，基因治疗还被认为是科幻小说，几乎没有研究经费，而现在基因治疗是生物技术行业最有前途和最引人注目的领域之一，并且获得了巨大的投资。衣壳重组和启动子设计的创新，加上规模化的制造工艺，意味着有新的工具为更多患有广泛疾病的患者提供基因治疗，这为目前治疗方案无法满足医疗需求的患者提供了一个重要的机会。

Mikhail指出，目前尚存的一个重要障碍是应对免疫系统对AAV载体的反应，该反应可能会干扰长期疗效和安全性，特别是高剂量的载体被输送到肝脏时。Mikhail强调，在过去的20年里，寻找缺失或突变基因以纠正遗传疾病的科研已经有了巨大的发展，使基因药物比几十年前更准确、更安全、更有效。