全基因组测序有助于诊断更多的罕见病

研究人员在上个月 (Nov. 10, 2021)报告说，当英国国家卫生服务 (U.K.’s National Health Service, NHS)开始使用全基因组测序 (Whole genome sequencing, WGS)时，医生能够诊断更多的罕见疾病患者，包括一些其它基因测试结果为阴性的人。

这篇发表在《新英格兰医学杂志》 (New England Journal of Medicine)上的新论文，描述了被称为“10万人基因组计划” (100,000 Genomes Project)的一项试点研究的结果。科学家们说，在这项研究的数千名参与者中，有25%被认为患有一种罕见的遗传疾病 (其中14%的人无法通过其它的方法得到诊断)。 

这项研究验证了其它研究对WGS (临床)能力的发现，此案例进一步证明了WGS在各种遗传疾病中的实用性。这进一步证明，在某些情况下，需要对一个人的整个基因组进行测序，以确定其病情，而不是仅仅读取某些基因或其DNA中的某些关键部分。

“这里的创新之处在于，他们从许多不同地域 (Specialities)的罕见病例中提取了非常大的群体，”马萨诸塞州综合医院 (Massachusetts General Hospital)的首席基因组官、博德研究所 (Broad Institute)的研究员海蒂·雷姆(Heidi Rehm)说，她没有参与这项新研究。“这支持了这样一种观点，即基因组方法可能是解决罕见疾病的最佳方法。”

2013年启动的“10万人基因组计划” (100,000 Genomes Project)，拟在NHS (英国国家医疗服务体系)建立基因组医学服务的同时，对来自患者的许多完整基因组进行测序。该项目也有研究癌症和感染的机构。

尽管这项针对罕见疾病的试点研究刚刚发表，NHS已经对某些患者使用全基因组测序一段时间了，将有关他们病情的临床信息与其遗传信息联系起来，以确定患者疾病的根源。该项目于2015年进行了第一次诊断。

在美国，保险公司通常不愿覆盖全基因组测序，他们认为查看一个人未缩减的基因信息会发现一个人的DNA中有太多的变异，而这些变异的含义是研究人员无法理解的，被称为意义不明确的变异 (Variants of uncertain significance, VUS)，并不会帮助缩小患者的实际病因。相反，医生通常只能检测选定的一组基因，或者转向另一种检测，即读取基因组中编码蛋白质的部分，称为外显子组测序 (Exome sequencing)。

但在英国的试点研究中，14%的诊断无法通过外显子组测序等测试发现。相反，导致疾病的突变是在一些基因组中发现的，这些基因组不编码蛋白质，也不编码线粒体基因。

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Rehm说:“这是非常令人信服的数据，我们需要基因组方法。”她说，Panel测试 (只检测被关注的基因集合)更便宜、更快，但成功与否取决于医生是否选择了正确的基因集。

通过这项研究得到诊断的患者中，有四分之一的人看到了立竿见影的效果，包括完成了治疗上的匹配，或参加了相关临床试验。研究人员表示，为患者提供可靠的诊断，并缩短通常长达数年的诊断流程 (许多罕见病患者不得不开始了解自己的病情)，可以帮助他们调整治疗方案、避免不必要的预约和检测。研究人员说，现在全基因组测序只需花费几百英镑。

该论文的作者之一、前英格兰基因组学 (Genomics England)的首席科学家、现就职于伦敦玛丽皇后大学 (Queen Mary University of London)的马克·考尔菲尔德爵士 (Sir Mark Caulfield)说: “今天发表这篇文章，为世界其它地区提供了一个采用这一方法的平台”。“很明显，我们已经奔向了 (WGS样本)被NHS纳入的终点线，但我们的责任是让它出现在那个库中，这样其它人就可以利用它，把这些好处带给世界各地的每个罕见疾病患者。”

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这项新研究还强调了某些遗传条件的复杂性，以及研究人员在基因和健康之间的关系方面还有多少未知有待发现。

虽然WGS可在总体中诊断出约25%的病例 (研究人员称之为诊断效率, Diagnostic yield)，但当病因被认为只与一个基因有关时，诊断效率可达到35%。如果某种疾病是疑似由于多基因变异所引起的，则诊断率只有11%。同样，40% ~55%的听力、视力或智力障碍得到了诊断，但胃肠疾病或风湿性疾病的诊断率要低得多。

研究人员在 (利用WGS)诊断那些有更多家庭成员参与的人的病情时也更有运气 (更有可能发现导致疾病的变异位点)，使得科学家能够识别出他们之间的遗传差异，从而指出这个人患病的原因。

这项初步研究包括2,183名患有罕见疾病的人 (包括儿童和成人)以及2,477名家庭成员。绝大多数 (88%)是欧洲血统，南亚血统的人占参与者的7%，其它种族和民族群体占更小的部分。

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研究参与者25%的总体诊断率也符合其它研究的发现。你可能认为阅读一个人的整个基因组可以更快地得出诊断结果，但事实是，研究人员在某些基因对健康的作用、基因如何相互影响以及多重基因如何导致疾病方面仍有很多需要了解，尤其是那些直到最近才受到重视的DNA片段。

研究人员希望，在回顾临床信息的同时，建立更多人的测序数据，可以帮助他们找到基因变异和疾病之间更多的联系。有了新技术，科学家们在通过观察一个人的整个基因组来消除所有遗传噪音方面做得越来越好，从而锁定导致这些疾病的原因。

在该研究的一个例子中，Caulfield描述了一名患者，他的DNA中有33亿对碱基对，其中有600万个遗传变异 (与参考基因组不同)。在这些变异中，677,000种被认为是罕见的 (即普通人群在该位点的变异频率很低)，2,826种改变了蛋白质，67种不同于其父母的DNA (其中1种是该患者的致病变异)。

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