荷兰人发明的类器官，中美却可以了？

过去两个月，一项起源于荷兰的技术正在中美变得炙手可热。

从全球首个基于类器官数据的新药获批进入临床，到FDA新法案出台，都让类器官技术获得前所未有的关注。技术的逐渐成熟和政策支持，正在加速点燃行业热情。不到半个月时间里，先后有三家中国类器官公司获得资本青睐，最快的已经来到Pre-B轮。

大洋彼岸，美国企业Emulate更是站到IPO大门前。2013年，它的横空出世，吸引了众多资本争相跳入。在业内提起类器官公司，人们很难绕过这颗“新星”，它的存在已是业界标杆。

能在资本环境较为一般的情况下斩获资本青睐，类器官是有些本事在身上的。因为能更全面预测人体情况，及减少对动物的伤害，类器官早已是业内拥趸的对象。

不过，相较于海外从2013年就开启产业转化，直到2019年前后，中国以研发类器官为生的企业才如雨后春笋般冒出。等到FDA新法案发布后，类器官的下游应用企业尤其是药企，大都选择打破沉寂，纷纷前来打探和咨询。

一个新的阶段正在迅速开启。只是，中国的类器官技术刚刚步入产业爆发阶段，产业转化意识缺乏和产业集群化尚未出现，都成为了它眼下满足下游期待的一大掣肘。 

一位荷兰人撑起产业半边天 

人们或许很难想到，这项如今在中美很火的技术，最早却源于欧洲国家荷兰。

诚如前文所言，“organoid”（类器官）一词在20世纪80年代就已出现，但直到2009年，荷兰科学家Hans Clevers团队成功将Lgr5+肠道干细胞在体外培养成具有隐窝状和绒毛状上皮区域的三维结构，即小肠类器官，才宣告了类器官研究进入了新时代。

2010年，有研究发现小鼠胚胎肾干细胞分离再组合可形成肾类器官，随后，多种脏器类器官被成功构建。2017年，Hans Clevers还完成了乳腺癌类器官项目，并建立起世界上第一个乳腺癌类器官库。

图源NIH：A brief history of organoids

如此前景，使其在2013年被Science评为了年度十大技术。一时间，名声大噪的类器官受到资本追捧，产业转化也得以提速。从这一年开始，多家日后知名的类器官技术公司相继诞生。Hans Clevers也在同一年决定开启类器官产业化，参与创办了HUB。

HUB是一家类器官技术孵化公司，亦是全球最早的类器官研发中心。到今年，HUB的员工人数已增至40多人，几乎每年翻一番，但仍无法满足下游企业投掷来的诊断和筛查的项目需求。为了继续扩张，HUB已经计划搬至新办公楼。

实际上，HUB的蓬勃发展与全球3D细胞培养市场的扩张息息相关。要知道，2013年这一市场还默默无闻，增长可以忽略不计，而现下市场规模已近10亿美金。

再细数HUB背后的力量，涵盖了Hubrecht研究所、荷兰皇家艺术与科学院、KNAW和乌得勒支大学医学中心，这就不难理解HUB何以有今日的地位。有意思的是，这些都是Hans Clevers曾任职任教过的地方。

可以说，Hans Clevers是类器官产业的关键人物。在他的推动下，HUB的技术授权甚至催生了第一批类器官公司，包括Epistem、Cellesce、Crown Biosciences、STEMCELL Technologies。

2019年，Hans Clevers又与杜克大学的两位教授Xiling Shen，David Hsu共同创建了Xilis，目的是推动类器官的产业化应用。

Hans Clevers曾表示自十几年前发明类器官以来，他的团队虽然为许多应用提供了概念验证，但相关的技术进展仍然缓慢，尤其是模型的构建依旧复杂且昂贵。

Xilis所用的MicroOrganoSphere（MOS）技术，旨在攻坚传统类器官存在的可重复性和自动化瓶颈。去年7月份，该公司完成A轮融资，获得了诸多明星资本7000万美元的加持。

自Hans Clevers开创了类器官新时代后，类器官科研转化之风已经在欧美刮起。只是，同样脱胎于高校，相较于欧洲，美国的一家类器官公司便跑得更快，已经来到IPO大门前。

如果你问中国投资人，国外有哪家类器官企业可以对标，收到的答案中往往都有这家企业——Emulate。的确，它一路辉煌的成长，很难不引起注意。自2013年成立后，Emulate就保持着几乎每年一轮融资的节奏。去年9月份，Emulate刚获得8200万美元的E轮融资。

脱胎于哈佛大学，Emulate得以脱颖而出的原因不只是强大的研发能力，还在于开创了一种独特的商业方式。更确切而言，Emulate瞄准的是类器官里的器官芯片技术，可以精细优化和标准化类器官培养。

眼下，Emulate通过将类器官技术、硬件和软件集合成器官芯片平台，推出了“人体仿真系统”。这是一种更集成的解决方案，客户可以直接购买器官芯片也可以购买整套系统。有数据统计，全球20多家大型制药企业有近一半都是Emulate的客户，其全球市占率更是达到15%。

此外，Emulate还和FDA合作，并与美国国立卫生研究院国家转化科学促进中心发起的太空组织芯片计划。今年1月份，它就将基于人体组织的芯片送往外太空，这些芯片会与留在地球上的同类器官芯片进行比较，以观察地球重力（或太空微重力）对脑细胞及其认知功能的影响。

据悉，此次实验的大脑器官芯片由Emulate和阿斯利康、强生和科文斯合力开发，Emulate将五种类型的神经和血管细胞集成到拇指大小的微流控通道中，以模仿血脑屏障的内部运行，从而评估大脑对潜在新药的反应。

不难看出，类器官的下游应用公司，更多还是以大型制药企业为主。全球TOP20的制药企业几乎都在布局这一前沿领域。其中，赛诺菲虽不是第一个布局，但却在今年摘得头筹。

8月份，赛诺菲与类器官芯片头部公司Hesperos合作的新药（NCT04658472）进入临床试验。这是全球首个基于“类器官芯片”研究的新药，适用于治疗两种罕见的自身免疫性脱髓鞘神经疾病。此前，因为缺乏理想的动物模型，针对这类疾病开展研究难如登天。

罗氏也不甘示弱，出牌就“王炸”——它直接请来了Hans Clevers，担任其制药研究和早期开发部门主管，以及公司执行委员会成员。“跨国制药企业的争相布局，也表明了在新药研发呼吁源头创新的当下，原先动物模型的瓶颈已愈发凸显。”一位不具名的投资人说道。

类器官的海内外发展有何差异？

相较于海外，国内类器官技术相对起步较晚，也尚未形成产业化集群，但因为国内临床样本资源丰富，亦有弯道超车的机会。

眼下，无论海内外，类器官技术都处于从科研向产业化迈进的关键时点。上述投资人透露，中国高校和医院现在对类器官研究很热衷，“你可以看到很多教授和医生都想办法去研究类器官。”

一方面是因为类器官与临床结合紧密，二来多数人的驱动力在于类器官方面的文章比较好发表，且发出来影响因子都挺好。“但依赖高校的话，你基本是做不出一个类器官平台或者公司的，因为他们更多还是专注在科研方面。”类器官标准制定和产业化更多还是需要企业去推动。

推动国内类器官产业发展的重任，落到了中国这批初创企业肩上。

德联资本合伙人姜阳之回忆，“自2020年开始，国内的类器官公司开始进行融资，更多的资本也逐步关注到这一赛道。”短短数年间，十几家类器官公司如丹望医疗、大橡科技、子瞻医药、科途医学、赛拉达生物等在中国如雨后春笋般出现，中美冠科也于2019年与HUB合作，探索类器官技术，足见行业热度。

他认为，在今天资本环境较为一般的情况下，投资人对这一赛道还是给予很大的热情。不到半个月时间里，类器官公司创芯国际、艾名医学、大橡科技先后完成融资，布局皆涉及开发器官芯片助力新药研发，开发高通量和全自动创新产品等。

具体到产品线，中国的类器官企业则大都布局了肠癌类器官，究其原因，是肠道类器官的技术积累较为深厚，以及消化道癌是中国的大癌种之一，这意味着更为广阔的市场。此外，肝癌和肺癌类器官也是中国企业攻坚的对象，“它们属于大家都想做，但门槛相对会比较高的行列。”上述投资人说道。

有趣的是，有研究显示，超过一半的肿瘤类器官专利都是在中国披露的，近三分之一是在美国。这意味着中美两国在肿瘤类器官领域的研究中都处于领先地位。

类器官技术怎么赚钱？

目前，类器官公司主要有四种业务模式——科研合作、器官芯片销售、“体外诊断”和新药研发。后两者在中国目前是主流业务，但开展模式并不相同。

新药研发业务上，类器官公司更像是一家CXO，药企主要关注类器官的稳定性和异质性，以及类器官库是否丰富，是否有需要的疾病模型。

但在“体外诊断”业务上，其运作则更偏运营。上述投资人指出，类器官往后将与NGS互补，从细胞层面和从基因层面来判断药物是否适合患者。换句话而言，便是体外试药的工具。

事实上，眼下单凭NGS结果还无法保证完全的临床疗效，其筛出的潜在靶向药在临床上没有出现有效性的临床案例并不少，而这一欠缺的部分，将有望通过类器官来弥补。

目前，用于药物筛选的类器官培养速度快，成功率也高。通常只需一周后就可以进行药筛，而从样本采集到出具结果，也最多只需2周。在此过程中，利用类器官，人类还可以在孔板上进行多种药物或者不同浓度的筛查，实现多个试验同时开展。

不过，姜阳之表示，类器官的药物筛选业务现在还达不到IVD产品层面，只能以LDT的形式来提供服务。国内的丹望医疗便长期有这块业务，大橡科技也正加速布局。

眼下，中国的类器官行业发展要比美国快得多。在商业模式上，姜阳之认为海外类器官公司更多是服务大药企新药研发，而中国的初创公司可能业务模式会更加丰富。

结尾

不可否认，历经十年的摸索和优化，类器官技术的成熟度已不可同日而语，并有望在药物筛选、疾病建模、生物治疗、细胞制造、精准医学、再生医学等领域显露出光明前景。

在疾病建模和药物筛选应用方面，类器官技术已逐步被采纳。2019年，《NEJM》就曾指出类器官将作为一种革命性的人类疾病临床前模型，被广泛应用于肿瘤研究、精准医疗和新药开发。如今，这个技术在癌症研究领域正显示出巨大潜力。

虽然前路挑战依旧颇多，但若产业界能多方配合，推动类器官产业逐步落地，有朝一日， 也将潮头登高再击桨，无边胜景在前头。

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