Science | 为什么会吃太多？研究发现肠道细菌可以与大脑直接对话-技术圈

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微生物群释放的化合物存在于血液中，可以调节宿主的生理过程，例如免疫、新陈代谢和大脑功能。微生物代谢物，包括短链脂肪酸和色氨酸衍生物，通过广泛表达的受体调节许多过程。然而，微生物的结构成分被模式识别受体 (PRR) 检测到，PRR 发出信号表明粘膜表面、组织和细胞中存在病毒、细菌或真菌。已经发现细菌成分可以调节大脑活动，并且 PRR 与大脑疾病有关。 脑神经元是否可以直接感知细菌成分，细菌是否可以通过调节脑神经元来调节生理过程，还有待证明。

2022年4月15日，法国巴斯德研究所Ilana Gabanyi等人在Science 在线发表题为”Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature“的研究论文，该研究发现细菌肽聚糖在通过 Nod2 受体介导肠-脑交流中起主要作用。肽聚糖衍生的胞壁肽到达大脑并改变表达 Nod2 的大脑神经元子集的活动。下丘脑抑制神经元中 Nod2 的激活对于适当的食欲和体温控制至关重要，主要是在雌性小鼠中。这项研究确定了一种调节摄食行为和宿主代谢的微生物感应机制。

总之，该研究表明下丘脑神经元可以直接感知细菌微生物群的结构成分，从而调节摄食行为、筑巢行为和体温。该研究揭示了一种依赖于性别和年龄的肠脑串扰通路，这可能为治疗神经和代谢疾病开辟新的途径。

脑内稳态及其下游效应对肠道微生物群很敏感。在没有微生物群的情况下，大脑化学和新陈代谢会发生改变，导致认知和行为功能障碍。在循环中发现的分泌细菌化合物与微生物群-大脑通讯途径有关，并已被用于或靶向治疗与大脑相关的疾病。在稳态期间，肠道微生物群的组成不断变化，导致细菌化合物循环释放到肠腔中。其中一些化合物会影响人类和小鼠的新陈代谢、免疫系统和行为。

肽聚糖 (PG)，是细菌细胞壁的主要成分。PG 片段在细菌生长、复制或死亡时释放。已在小鼠大脑中发现了被称为胞壁肽（muropeptides）的 PG 片段，而在果蝇中的研究证明了它们影响神经元活动和可塑性的能力。因为它们几乎存在于所有细菌中并且不断释放，所以胞壁肽可能作为重要的肠道衍生信号向大脑发送。

在哺乳动物中，胞壁肽被细胞溶质 Nod 样受体（Nod1 和 Nod2）和肽聚糖识别蛋白 (PGRP) 识别。Nod1 识别主要来源于革兰氏阴性菌的含有内消旋二氨基庚二酸 (meso-DAP) 的胞壁酰三肽，而 Nod2 识别胞壁酰二肽 (MDP)，这是在每种细菌 PG 类型中发现的基序。

通过肠脑轴进行代谢控制（图源自Science ）

Nod2 及其配体与帕金森病和阿尔茨海默病小鼠模型中的神经退行性变和记忆功能有关。在人类中，NOD2 的变体与双相情感障碍、精神分裂症和帕金森病有关。此外，胞壁肽与睡眠改变有关，Nod2 和 MDP 有助于代谢调节。Nod2 缺乏会导致代谢功能障碍以应对饮食诱导的肥胖，而 MDP 在肥胖诱导的胰岛素抵抗中表现出保护作用。因此，Nod2 信号传导在大脑和代谢病理学中都起作用。然而，目前尚不清楚涉及神经元对 Nod2 激活反应的肠脑通路是否是维持生理稳态所必需的。

在这里，该研究确定了一个神经元和细胞自主的 Nod2 信号通路，并探讨了该通路对大脑活动的影响及其对行为和新陈代谢的影响。该研究表明 Nod2 由下丘脑神经元的一个子集表达，这些神经元对来自肠道的 MDP 作出反应并调节食物消耗、体温和相关行为。这项工作揭示了一种细菌驱动的肠道-大脑交流方式，涉及能量稳态的控制。