新冠疫苗研发最新进度: 有的进入临床二期有的却被质疑炒作

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· 2020-05-25

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划重点1.Moderna发布疫苗mRNA-1273阶段性成果刺激股价大涨，但因为缺少在学术期刊披露研究数据，备受质疑。2.灭活和减毒疫苗两种控制难度较大，存在的风险较高，而其余几种方法则是通过病毒表面特异性蛋白诱导机体产生特异性免疫反应，相对风险较低。3.腺病毒载体疫苗、灭活疫苗、mRNA疫苗以及DNA疫苗都已经或者即将进入临床一期，其中陈薇院士团队的腺病毒载体疫二期临床试验已在武汉启动。4.疫苗研发之路仍然漫长，牛津大学的项目已经宣告失败，中国的两个赛道的项目虽然进入不同临床阶段，但正式应用时间依旧待定。5.新冠病毒特效药的功效整体存疑，中美不同项目的实验结论甚至大相径庭。
5月18日，Moderna在其官网发布了疫苗mRNA-1273的阶段性成果和人体试验早期数据。其公布的成果一举激励全球股市，同时引发学术界对于新冠病毒疫苗的大讨论。研发速度如此之快，试验过程可靠吗？疫苗预计何时投入使用？国内外其他疫苗进展如何？
作为mRNA赛道的领军者，Moderna公司于三月中旬开始了一期临床试验，接种疫苗的人群在18岁至55岁。近期试验结果显示，45名受试者体内均产生抗体。

45名受试者被平均分成三组，每组分别接受25微克、100微克和250微克剂量的接种，每位受试者接受两次疫苗注射，注射间隔约四周。
结果如何呢？接受25微克注射的受试者体内抗体水平与感染COVID-19自然康复者相当；100微克组抗体水平更为有效，超过25微克组；250微克组受试者出现些许副作用，如发烧、酸痛等，但一天后症状消失。因，此Moderna表示，人体三期试验将主要研究25-100微克低剂量的效果。
美国食品药物管理局（FDA）将在五月批准Moderna进入人体二期试验。目前，Moderna的第一阶段测试仍在继续，正在招募55岁至70岁和71岁以上的志愿者进行试验。成年人疫苗被证明安全后才进行针对儿童的疫苗检测。
在Moderna公司宣布新冠疫苗阶段性成果后，股价上涨24.16%，刺激了美股飙升，为近一个月来的最大涨幅。Moderna股市大涨图片来源于网络
但树大招风，对Moderna公司疫苗的质疑也是一波接着一波。美国健康新闻网站STAT多名疫苗专家指出，单凭Moderna官网的一纸声明完全无法判断疫苗的情况。
首先，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）是Moderna研发疫苗的合作伙伴。NIAID从不会对研发进程和成果“遮遮掩掩”，而是常常接受媒体采访共享研发进程。然而Moderna发表其一期成果的当日，NIAID没有发表任何声明，也拒绝向媒体提供进一步的信息。
其次，Moderna的研究数据也遭到了质疑。Moderna公司此前称“接种100毫克疫苗43天后，试验者体内结合抗体水平超过康复者”。然而，康复者的结合抗体水平会在康复后逐渐下降。根据中国的研究结果，新冠康复者体内的抗体水平在不同阶段有非常大的差异。
换句话说，Moderna并未指出试验者体内结合抗体水平，具体是超过康复者的哪一阶段，遭到国内外学术界的质疑。
Moderna公司仅在官网上发布其研究成果
此外，Moderna公司仅在其官网上披露其研究和少量样本数量，并未在学术期刊中阐释其成果，无从让专业人士判断其“积极成果”。
包括Moderna的研究在内，目前，已公开的疫苗研发计划包括1）腺病毒载体疫苗；2）灭活疫苗 3）核酸疫苗mRNA疫苗 4）核酸疫苗DNA疫苗）5）重组基因工程疫苗（6）减毒流感病毒载体疫苗等多条技术路线。其中灭活和减毒疫苗两种控制难度较大，存在的风险较高，而其余几种方法则是通过病毒表面特异性蛋白诱导机体产生特异性免疫反应，相对风险较低。
各大疫苗研发赛道团队进展
腺病毒载体疫苗赛道
陈薇院士团队一期试验中108受试者全部出现抗体
北京时间5月21日，《柳叶刀》期刊发表研究论文，指出陈薇院士疫苗一期临床试验安全且耐受性良好，在108位健康成年人受试者中均出现针对病毒的抗体，且严重不良反应极低。最终结果将在六个月内进行评估。

论文中，图表显示了由酶联免疫吸附检测(ELISA)出的抗体在接种疫苗后第14天显著增加，到第28天达到峰值。该结果表明该腺病毒见效较快。
T细胞和B细胞是人类免疫系统中两种重要的免疫细胞，有效的病毒疫苗应同时激活两种细胞产生抗体应答反应和T细胞免疫反应。陈薇院士团队疫苗刺激了大多数受试者的T细胞免疫反应，在中剂量和高剂量试验组中表现得更为明显，并在疫苗接种14天后达到峰值。而Moderna的疫苗报告中并未明确指出T细胞免疫反应的产生。
试验结果显示严重不良反应比例较低
然而，因人而异，如果某些注射者对5型腺病毒（普通感冒病毒载体）预先存在免疫反应，该疫苗效果会受到损失，免疫反应将减弱。
陈薇院士团队二期临床试验已在武汉启动，用来确定是否可以重复一期临床试验结果，并且检验疫苗后续是否会出现不良反应，以进一步测试疫苗安全性。值得一提的是，二期临床试验中，60岁以上参与者将作为疫苗的重要目标人群。
灭活疫苗赛道
北京科兴生物的项目动物实验进展良好，进入一期临床 化学灭活类疫苗较为传统，存在一定风险。若消灭病毒活性未成功，病毒仍存在一定活性，甚至可能增加注射者患病毒的风险。北京科兴是灭活赛道疫苗研究的代表，在动物试验阶段表现良好。
我国灭活疫苗批准进入临床试验阶段
科兴公司先向8只恒河猴体内分别注射两种不同剂量的COVID-19疫苗，三周后向猴子肺内注射SARS-CoV-2病毒。七天后，高剂量疫苗组猴子体内未检测出病毒，低剂量猴子体内出少量“病毒光点（viral blip）”，但也部分控制了感染。相比之下，对照组未注射疫苗的猴子在几个身体部位检测到了高水平的病毒RNA，并出现了严重的肺炎。四月底该公司在江苏开始了疫苗的一期临床试验，144名受试者将进行人体试验。二期临床试验据悉已在五月中旬进行。科兴公司从北京银行获得了850万美元的低息贷款助力研发，正在建设一个商业疫苗生产工厂，预计每年可生产多达1亿剂疫苗。
核酸疫苗mRNA赛道其他选手
美国辉瑞公司和德国制药公司BioNTech五月初进入人体试验
和传统疫苗相比，mRNA疫苗具有研发时间短、工艺放大简便、自带佐剂效应、安全性好等优势。mRNA疫苗使用的遗传框架可以快速适应每种新的病毒威胁，冠状病毒变异速率快，因此mRNA的高容错率是对抗冠状病毒的有效武器，但mRNA技术的高壁垒也让很多企业望而却步。
辉瑞BioNTech公司合作mRNA疫苗
辉瑞公司和德国制药公司BioNTech宣布，他们潜在的冠状病毒疫苗5月5日在美国开始进行人体试验。辉瑞计划在7月初将这项试验扩大到美国各地，使其潜在地招募8,000多人。研究人员将首先对18至55岁的成年人接种疫苗。在该低风险人群中收集安全性和免疫原性数据后，研究人员将开始为65至85岁的人群提供疫苗。
BioNTech的CEO兼创始人Albert Bourla表示，将4种mRNA（被标a1,b1,b2和c2）候选疫苗投入人体试验是针对COVID-19最安全最有效的疫苗接种选择。四种mRNA有三种类型，分别为含尿苷的mRNA，核苷修饰的mRNA或自扩增mRNA。
该疫苗如果测试成功，疫苗最早可以在9月准备紧急使用。该mRNA疫苗计划在2020年生产数百万剂，在2021年增加到数亿剂。
核酸疫苗DNA赛道
英国Inovio6月初将进行人体试验
Inovio目前处于临床试验前阶段。此前其INO-4800疫苗在小鼠和豚鼠的实验中检验出了抗体和T细胞应答，增强了免疫反应，保护机体免受病毒感染。
该公司使用多种方法测试了疫苗产生抗体的能力。较为普通的方法为向受体注射SARS-CoV-2病毒，检测受体是否具备抵御病毒的能力。另一种方法，通过新型高通量替代中和试验，检测疫苗诱导的抗体阻断病毒与受体细胞结合的能力。
病毒侵染人体细胞并诱导机体产生抗体免疫应答反应和T细胞免疫反应的过程
Inovio的智能DNA药物平台对于DNA疫苗十分重要，防止人体内DNA产生变异。平台可以将药物直接皮内或肌肉内递送至细胞中，使用短暂的电脉冲打开细胞中的小孔，允许药物进入，从而克服了DNA和其他核酸（例如mRNA）方法的限制，更为有效安全，不会干扰受体自身的DNA。
Inovio是第一家也是唯一一家在临床上证明可以通过专有智能设备将DNA药物直接递送至体内细胞以产生强大且可耐受的免疫反应的公司。该公司此前IN-4700疫苗在冠状病毒MERS（该病毒导致2012中东呼吸综合症）有近100%的血清转化和中和作用。研究人员观察到了接种动物肺脏中的由INO-4800产生的抗体，这些抗体被认为对提供病毒防护具有重要意义。
Inovio在3月中旬时称其4月开展临床一期试验，目前看来研究进度慢于预期，并非十分理想。
重组基因疫苗赛道
GeoVax进程缓慢仍停留于动物试验阶段
目前，美国生物科技公司GeoVax正在利用GV-MVA-VLP疫苗平台和专业知识，利用病毒基因序列设计和构建候选疫苗。
GeoVax首席科学官Farshad Guirakhoo博士称，GeoVax已经设计了许多候选疫苗，将根据其安全性、免疫性和保护功效，通过适当的动物实验研究开始缩小范围，选出最具有针对性的疫苗以进行初步人体临床测试。GeoVax疫苗的重要属性包括单剂量，无佐剂，持久的免疫力，广泛的安全性和具有成本效益的制造方法，此前在寨卡病毒和慢性乙肝的疫苗中表现良好。
但是，继3月底GeoVax透露其动物试验阶段研究后，暂无后续进展报道。
减毒流感病毒载体疫苗
中国开始建立研发机制，海外暂无研究进展
减毒流感病毒载体疫苗方面，4月底中国科技部社会发展科技司司长吴远彬曾透露，减毒流感病毒载体疫苗已经完成疫苗毒株构建与质检方法建立，正在开展质量工艺研究和质量鉴定，中试生产、动物攻毒实验和安全性评价实验也在同期开展。
而国外则目前几乎没有公司在进行这方面的研发，也没有已公布的研究成果。
新冠病毒特效药进展如何？
特效药是对新冠病毒的治疗药物，没有预防作用，目前，特效功效整体存疑，中美针对瑞德西韦的试验结果大相径庭。
2020年1月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）表示瑞德西韦（Remdesivir）在抗新型冠状病毒时展现出较好的疗效，这种药物攻击病毒复制所需要的酶，被认为抑制病毒潜力很高。
然而，新冠病毒这种RNA病毒变异极快，非常容易产生耐药性。
此前抗埃博拉病毒药剂的临床试验就表明，瑞德西韦的治疗效果并不好，接受治疗的感染者死亡率达53%，而埃博拉感染者的总体死亡率为67%。
有趣的是，4月29日，中美两国对于瑞德西韦的疗效验证结果得出相反结论。美国认为该药物加速患者恢复速度，而中国在武汉进行的涉及中国重症患者的试验结果显示，该药物没有显示具有统计学意义的临床效果。
但其有效性还要经过大规模临床试验才能得到进一步验证。瑞德西韦尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。
还有多久才会诞生可靠的疫苗？
未来疫苗研发之路仍然漫长，仍面临诸多挑战。
首先，疫苗安全是最显著的问题。在动物试验进程中，大多数疫苗提高了动物的存活率，但并未完全预防感染，某些疫苗甚至引起了并发症，如肺损伤。
其次，疫苗需对人类提供长期保护，才能真正产生作用。感染冠状病毒后，人体内会产生特异性抗体，但是抗体水平随时间而下降，此外人体内产生抗体的记忆B细胞是有寿命的。因此，提供长期防护的疫苗才能真正解决病毒的挑战。
最快什么疫苗能够投入使用？
曾声称最快今年9月即可投入紧急使用的牛津疫苗，刚刚宣告研发失败。最新试验结果显示，注射了该疫苗的6只猕猴，全部感染新冠病毒！
不过，牛津团队的专家发现，注射了疫苗的猴子虽然都感染了新冠病毒，但其中，有3只猴子尽管呼吸急促，肺部却没有出现严重损害。然而，在动物身上试验失败的疫苗，还应该继续在人类身上试验吗？诺丁汉大学病毒学教授Jonathan Ball表达了担忧：“牛津大学的疫苗不能阻止病毒传播。如果发生在人类身上，注射了疫苗也一样会感染。我真的认为，这项发现值得让相关团队对正在进行当中的人体实验进行紧急的重新评估。”
中国的两种候选疫苗已被批准用于临床试验，一种是腺病毒载体疫苗，一种是灭活疫苗。目前这两种均处于临床试验的第二和第三阶段，即最后两个阶段，但是什么时候能够正式投入使用还未知。
（本文作者：Tian Ye & Jiachang Pan；编辑：SV Insight）
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